衛(wèi)材和渤健今日宣布，在加州舊金山舉行的2022年阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)（CTAD）會議上，衛(wèi)材將公布侖卡奈單抗（開發(fā)代碼：BAN2401）大型全球III期驗(yàn)證性Clarity AD臨床研究的結(jié)果，試驗(yàn)藥物侖卡奈單抗是治療腦內(nèi)確認(rèn)存在淀粉樣蛋白病理的阿爾茨海默?。ˋD）所致輕度認(rèn)知障礙（MCI）和輕度AD(統(tǒng)稱為早期AD)的抗淀粉樣蛋白（Aβ）原纖維抗體。
CTAD關(guān)于侖卡奈單抗的大會演講摘要
Clarity AD研究設(shè)計(jì)
衛(wèi)材Clarity AD是一項(xiàng)全球驗(yàn)證性III期安慰劑對照、雙盲、平行組、隨機(jī)試驗(yàn)，在北美、歐洲和亞洲的235個研究中心納入了1,795例早期AD患者(侖卡奈單抗組:898例；安慰劑組:897例)。按1∶1將患者隨機(jī)分組，兩組分別接受每兩周一次的10mg/kg靜脈給藥的安慰劑或侖卡奈單抗治療，并根據(jù)臨床亞組(AD或輕度AD引起的MCI)、基線時是否給予已獲批的AD對癥治療藥物(如乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛或聯(lián)用這兩種藥物)、ApoE4攜帶狀態(tài)和地理區(qū)域?qū)﹄S機(jī)化進(jìn)行分層分析?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于高血壓、糖尿病、心臟病、肥胖、腎臟疾病和抗凝藥物治療。由于衛(wèi)材在Clarity AD研究中采用了多元化的招募策略，美國隨機(jī)分組的患者中分別有4.5%和22.5%的非裔與西班牙裔。
研究主要終點(diǎn)是臨床癡呆綜合評定量表1 (CDR-SB，Clinical Dementia Rating Sum of Boxes)和整體認(rèn)知與功能量表評分較基線的變化值，關(guān)鍵次要終點(diǎn)是淀粉樣正電子發(fā)射斷層掃描(PET) Centiloids、AD評估量表-認(rèn)知功能子表14 (ADAS-Cog142)、AD綜合評分(ADCOMS3)和阿爾茲海默病協(xié)作研究組 MCI 日?；顒颖?ADCS MCI-ADL4)較基線的變化值。此外，在可選亞組研究中評估了通過tau PET (n=257)和AD病理的腦脊液(CSF)生物標(biāo)志物(n=281)測量的腦tau病理學(xué)的縱向變化。
Clarity AD有效性結(jié)果
侖卡奈單抗組和安慰劑組治療18個月后，主要終點(diǎn)CDR-SB較基線的平均變化分別為1.21和1.66分。侖卡奈單抗治療18個月較安慰劑顯著改降低體認(rèn)知與功能量表評分0.45分（95%置信區(qū)間(CI)：-0.67~ -0.23; P=0.00005），降幅達(dá)27%。從治療6個月開始的所有時間點(diǎn)，治療組較安慰劑組的絕對差每3個月增加1次，治療組的CDR-SB較基線有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異(所有p值均＜0.01)(圖1)。
相比安慰劑組，治療組所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)也顯示出高度統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（p＜0.001）。在淀粉樣PET亞組試驗(yàn)中，侖卡奈單抗治療組自治療3個月開始就顯著減輕淀粉樣斑塊負(fù)擔(dān)。治療組和安慰劑組的Centiloids平均變化值分別為-55.5和3.6（平均差: -59.1 [95%CI:-62.6, -55.6]; P<0.00001）。基于ADAS-Cog14評分，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了26%的認(rèn)知功能減退（平均差: -1.44 [95%CI: -2.27, -0.61]; P=0.00065）?；贏DCCOMS評估，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了24%的疾病進(jìn)展（平均差: -0.050 [95% CI: -0.074,-0.027; P=0.00002]）?；贏DCS MCI-ADL評分，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了37%的日常生活能力減退（平均差: 2.016 [95%CI: 1.208, 2.823]; P<0.00001）。此外，主要分層分析顯示，在所有疾病分期亞組中（AD所致MCI或輕度AD）、ApoE4攜帶（未攜帶或攜帶）、是否聯(lián)用已獲批的AD對癥治療藥物以及所屬地理區(qū)域（北美洲、亞洲或歐洲），侖卡奈單抗治療18個月的CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCS MCI-ADL改善結(jié)果均一致。
圖1：主要終點(diǎn)CDR-SB變化值（18個月）
Clarity AD安全性結(jié)果
侖卡奈單抗治療組最常見的不良事件（＞10%）是注射部位反應(yīng)（侖卡奈單抗:26.4%;安慰劑:7.4%）、ARIA-H(合并腦微出血、大量腦出血和表面鐵沉積癥; 侖卡奈單抗:17.3%;安慰劑:9.0%)、ARIA-E（水腫/滲出性改變; 侖卡奈單抗:12.6%;安慰劑:1.7%）、頭疼（侖卡奈單抗:11.1%;安慰劑:8.1%）以及跌倒（侖卡奈單抗:10.4%;安慰劑:9.6%）。注射部位反應(yīng)絕大部分為輕中度（1~2級:96%），且主要發(fā)生于首次給藥時（75%）。
在18個月的雙盲試驗(yàn)期間，侖卡奈單抗組和安慰劑的死亡率分別為0.7%和0.8%，沒有發(fā)現(xiàn)與侖卡奈單抗治療或淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學(xué)異常(ARIA)相關(guān)的死亡。分別有14%和11.3%的侖卡奈單抗治療組與安慰劑組的患者發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。治療組與安慰劑組治療期間報(bào)告的不良事件（TEAE）發(fā)生率分別為88.9%和81.9%，TEAE所致治療組與安慰劑組的停藥率分別為6.9%和2.9%。
總體上，根據(jù) II 期試驗(yàn)結(jié)果，侖卡奈單抗的ARIA發(fā)病率符合預(yù)期范圍。在影像學(xué)上ARIA-E事件主要表現(xiàn)為輕中度 (占ARIA-E患者的91%)或無癥狀(占ARIA-E患者的78%)，且主要見于治療前3個月內(nèi)(占ARIA-E患者的71%)，并在檢測出ARIA-E后4個月內(nèi)自行緩解(占ARIA-E患者的81%)。2.8%接受侖卡奈單抗治療的有癥狀A(yù)RIA-E患者中，最常見頭痛、視覺障礙和意識錯亂。在侖卡奈單抗組和安慰劑組中，有癥狀A(yù)RIA-H的發(fā)生率分別為0.7%和0.2%。在侖卡奈單抗(8.9%)和安慰劑(7.8%)之間，未觀察到單獨(dú)ARIA-H (即在未發(fā)生ARIA-E的參與者中發(fā)生ARIA-H)失衡。與ApoE4攜帶者相比，ARIA-E和ARIA-H在ApoE4非攜帶者中更少見，而ApoE4純合子攜帶者較ApoE4雜合子攜帶者發(fā)生頻率更高。在核心研究和隨后的開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中，安慰劑組(1/897)和侖卡奈單抗組(2/1608)合并腦出血的死亡率均為0.1%，其中接受侖卡奈單抗治療的2例患者死亡發(fā)生在開放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中。2例患者均存在明顯的合并癥以及抗凝治療導(dǎo)致的大出血或死亡的危險(xiǎn)因素。因此，研究者評估認(rèn)為該死亡病例與侖卡奈單抗治療無關(guān)。
Clarity AD研究影像學(xué)、血清和CSF生物標(biāo)志物評估幾結(jié)果
評估了侖卡奈單抗治療后的淀粉樣蛋白、tau蛋白和神經(jīng)變性的影像學(xué)、血清和CSF生物標(biāo)志物。侖卡奈單抗治療后，CSF和血清淀粉樣蛋白生物標(biāo)志物 Aβ 42/40 比率提示早期和持續(xù)的逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的作用。侖卡奈單抗治療18個月后，平均淀粉樣蛋白PET為22.99 Centiloids，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值（30 Centiloids）。Tau生物標(biāo)志物評估提示，清除淀粉樣蛋白可改善CSF和血清p-tau (p-tau181)水平，而p-tau是AD病理通路中淀粉樣蛋白的下游生物標(biāo)志物。Tau蛋白PET分析表明，與安慰劑相比，侖卡奈單抗治療延緩了顳葉內(nèi)的Tau蛋白沉積，并改善了總Tau蛋白(t-tau)沉積。根據(jù)神經(jīng)變性的生物標(biāo)志物評估，侖卡奈單抗改善了血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP，星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物)和CSF神經(jīng)顆粒素(突觸功能障礙的標(biāo)志物)，且經(jīng)治療后均恢復(fù)至正常水平，而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。
Clarity AD 結(jié)果
阿爾茨海默病是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重影響患者及其家屬。隨著全球人口老齡化的加劇，AD已成為社會和醫(yī)療系統(tǒng)的一個重大問題，急需作用于疾病病理生理機(jī)制的新型治療藥物。早期AD的治療目標(biāo)是對認(rèn)知功能、日常生活活動和精神癥狀產(chǎn)生持續(xù)影響，通過減緩疾病進(jìn)展使患者維持更久的獨(dú)立性，改善或維持生活質(zhì)量。
在衛(wèi)材的驗(yàn)證性Ⅲ期研究Clarity AD中，侖卡奈單抗在不同認(rèn)知和功能量表以及亞組(人種、民族、合并癥)之間證實(shí)了結(jié)果的一致性。根據(jù)CDR評估，侖卡奈單抗治療使疾病進(jìn)展位下一階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了31%（風(fēng)險(xiǎn)比：0.69）?；谟^察到的數(shù)據(jù)和外推至30個月的CDR-SB進(jìn)行的斜率分析表明，侖卡奈單抗治療25.5個月相當(dāng)于安慰劑18個月時的水平，這表明侖卡奈單抗可以延緩疾病進(jìn)展達(dá)7.5個月?；冖蚱谠囼?yàn)數(shù)據(jù)的模擬模型提示，侖卡奈單抗可能將疾病進(jìn)展速度減緩2.5 ~ 3.1年，幫助患者可以更久的維持在AD的早期階段。此外，侖卡奈單抗還能維持患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量，減輕照料者的負(fù)擔(dān)（減少評分惡化23-56%）。認(rèn)知和功能、疾病進(jìn)展、健康相關(guān)的生活質(zhì)量以及照料者負(fù)擔(dān)等方面的證據(jù)共同表明，侖卡奈單抗治療可為患者、照料者、臨床醫(yī)生和社會帶來有積極的益處。
衛(wèi)材正在網(wǎng)絡(luò)直播本次會議，介紹侖卡奈單抗的情況，可以在衛(wèi)材株式會社網(wǎng)站的投資者欄目中觀看直播，之后還可以點(diǎn)播這些內(nèi)容。
侖卡奈單抗的全球開發(fā)和監(jiān)管提交由衛(wèi)材主導(dǎo)，而產(chǎn)品則由衛(wèi)材和渤健共同商業(yè)化和推廣，其中衛(wèi)材擁有最終決策權(quán)。
本新聞稿討論的是一種正在開發(fā)的制劑的研究用途，并不打算傳達(dá)關(guān)于療效或安全性的結(jié)論。不能保證這種研究性藥物將成功獲得衛(wèi)生部門的批準(zhǔn)。
1 CDR-SB是一種用于量化癡呆癥狀的各種嚴(yán)重程度的數(shù)字量表。CDR-SB評分從患者記憶、方位、判斷和解決問題的能力、家庭以外的活動、家庭和嗜好以及個人照顧六方面進(jìn)行綜合性評估。6個分項(xiàng)的總分即CDR-SB得分，CDR-SB也可作為評價(jià)早期AD治療藥物有效性的評估量表。
2 ADAS-Cog是全球AD臨床試驗(yàn)中最常用的認(rèn)知評估工具。ADASCog14由14項(xiàng)能力組成:單詞回憶、指令、結(jié)構(gòu)式使用、物體和手指命名、概念使用、定向、單詞識別、記憶單詞識別指令、口語理解、找詞困難、口語能力、延遲單詞回憶、數(shù)字劃消和迷宮任務(wù)。ADAS-Cog 可以用于早期AD的評估，包括MCI階段。
3 ADCOMS由衛(wèi)生開發(fā)，結(jié)合了ADAS-Cog量表的認(rèn)知功能評估、MMSE和CDR量表的癡呆嚴(yán)重程度評估項(xiàng)目，能夠高度敏感地檢測早期AD臨床功能的變化和記憶的變化。
4 ADCS MCI- ADL基于對患者伴侶的24個關(guān)于近期實(shí)際日常生活活動的問題，用來評估MCI患者的日常生活活動能力。
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